5月8日为“世界地贫日”。

很多地贫夫妻都面临一个“世纪难题”：同是“地贫”者就必须分手或引产吗？

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地贫基因携带者夫妇陈芳（化名）和杨刚（化名）的故事或许可以提供一个答案。

一

查出地贫后还能生出健康宝宝吗？

去年10月，陈芳在北京大学深圳医院诞下一名健康女宝宝，一家其乐融融。回想起一年前结婚、备孕的心酸，她和丈夫对新生命的加入感慨万千。

2020年，两位年轻人正准备步入婚姻殿堂时，在婚检中发现了彼此都是α地贫基因杂合缺失（--SEA/aa）的“地贫患者”，生育中重度地贫儿的几率较高。

这让他们陷入迷茫，究竟怎么样才能生育健康宝宝且阻断地贫基因遗传呢？他们带着疑问走进了北京大学深圳医院生殖医学中心求医。

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“如果以上两个人结婚，不加干预地自然怀孕，则其后代1/4机率为重度地中海贫血患者，1/2机率为α地中海贫血携带者，1/4机率不携带地贫突变基因。因而自然怀孕生育健康宝宝的概率为3/4。”生殖医学中心主任钱卫平解释。

地中海贫血，在医学上被称为珠蛋白合成障碍性贫血。其中，红细胞是人体内输送氧气、输出二氧化碳的“运输队”，“珠蛋白”是运输队的“中坚力量”。地贫患者是一类“珠蛋白”基因缺失或者突变了，那么“运输队”功能也会出现障碍，导致人出现贫血等问题。

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该疾病因大多发生于地中海沿岸国家，而获“地中海贫血”命名。地贫是全球分布最广、积累人群最多的一种单基因遗传病。

地中海贫血为何需要警惕？因为地贫是会遗传的，以α和β地中海贫血较为常见。当一个人不能产生足够的血红蛋白α链时，将出现α地中海贫血症；当一个人不能产生足够的血红蛋白β链时，将出现β地中海贫血症。按临床症状又分为轻中重度。

目前，地贫尚无药物和成熟的基因治疗方法。一般来说，地贫基因携带者无需特殊治疗，中重型地贫患者需要定期输血和排铁治疗维持生命。

“总体来说，长期输血和除铁治疗费用高，一般家庭承担不起，且可能重度地贫儿寿命并不长；再者，造血干细胞移植是目前可能治愈重型β地贫的方法，人类白细胞抗原(HLA)全相合的地贫移植成功率高。近年来，地贫移植技术较成熟的医疗机构开展的半相合地贫移植也有较高的成功率，但治疗费用昂贵，移植后并发症多，有5%-10%的失败风险。”钱卫平介绍。

二

第三代试管婴儿技术阻断“地贫”基因

要如何帮助他们阻断、避免生育地贫儿呢？

因为夫妻都是地贫基因携带者，生育健康宝宝几率较小，钱卫平是通过胚胎种植前遗传学诊断技术（PGT，俗称“第三代试管婴儿技术”）来帮助他们。

第三代试管婴儿技术通过基因检测，筛选出健康的胚胎进行移植，像地贫、脊肌萎缩症、杜氏肌营养不良、遗传性耳聋、多囊性、苯丙酮尿症、马凡综合征等多种单基因遗传病家庭均可通过这种技术解决生育难题。

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经过精心的诊治，借助“第三代试管婴儿技术”，地贫基因携带者夫妇陈芳在北京大学深圳医院生殖中心完成胚胎移植，于2021年10月诞下一名健康女宝宝。

像陈芳夫妇做好婚前产检筛查的患者是比较幸运，钱卫平介绍，自己曾经接诊过的36岁李阳（化名）则没有那么幸运。

她和丈夫双方均为β地中海贫血携带者，因为没有提前发现问题，未做周全的生育规划。2016年，在二胎自然怀孕中，经羊水穿刺显示，女方怀上了重度地贫儿，经历痛苦的决定，最后不得不进行引产术。这对李阳的身心造成了一定的影响。

就在陈芳夫妇迎接新生命的同一个月，经历过一次引产术的36岁的李阳也在北大深圳医院生殖医学中心通过第三代试管婴儿助孕技术，选择正常胚胎进行移植，并成功怀孕。

近期，李阳通过孕中期羊水检测显示，胎儿染色体核型未见异常、没有携带β地贫突变基因，目前持续妊娠中。

三

广东人每6个人就有1个地贫

地中海贫血在广西、海南、云南、广东、贵州等南方省份高发，其人群基因携带率在广西、海南、云南达20%以上。据广东省地贫防控项目基线调查发现，广东户籍育龄人群中地贫基因携带率约为16.8%，即六个人中就有一个是地贫儿，重型地贫患者多数在未成年前死亡。

因此，在地贫高发地区开展婚前、孕前以及产前地贫筛查、诊断和干预，即三级预防策略，防止重型地贫儿的出生，是防控地贫的最有效措施。

钱卫平介绍，地贫可防可控。一级预防是通过婚前孕前优生检查，及早发现夫妇双方地贫基因携带状况，针对性制订孕育计划，预防地贫的发生。对于自然怀孕中的夫妇，则要高度重视二级和三级预防。二级预防实施产前诊断和遗传咨询，通过对胎儿染色体进行核型分析，明确胎儿地贫基因类型，避免重型地贫儿出生。三级预防是开展新生儿疾病筛查，促进确诊地贫患儿早诊早治。

高风险的夫妇可以选择自然怀孕，怀孕后务必做好胎儿产前诊断，明确胎儿是否为重型地贫儿，也可以选择胚胎植入前遗传学诊断（即第三代试管婴儿手术）。

对于有过中、重型地贫患儿生育史的夫妇，同型地贫携带者的夫妇，αβ复合型地贫携带者的夫妇，以及αβ复合型与其中一型地贫携带者的夫妇可以通过第三代试管婴儿技术进行阻断，生育健康的宝宝。”

据悉，北京大学深圳医院作为深圳市第一家拥有PGT资质的医院，其生殖医学中心自2018年11月获得胚胎植入前遗传学诊断（PGT，俗称“第三代试管婴儿”）的资质准入以来，已通过该技术帮助八十多对地贫基因携带夫妇成功孕育了健康的宝宝，并且完成了对多囊肾、遗传性耳聋、马凡氏综合征、脊髓小脑共济失调等单基因遗传病的阻断。

5月8日“世界地贫日”当天下午，北京大学深圳医院也联动深圳生殖医学专科联盟的各家联盟医院，在北大深圳医院门诊大厅一楼开展义诊咨询宣传活动，通过线下义诊和线上直播等形式，就地中海贫血防控向市民群众开展公益科普活动。

【记者】黄思华

【作者】 黄思华

【来源】 南方报业传媒集团南方+客户端

【来源：南方PLUS】

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新疆医科大学第一附属医院、新疆佳音医院、乌鲁木齐市妇幼保健院、新疆军区总医院和新疆维吾尔自治区人民医院都是乌鲁木齐比较好的生殖助孕医院，这5家医院都开展了辅助生殖助孕技术，都各有特色，所以很难说哪家医院最好。还有像乌鲁木齐市中医医院、新疆维吾尔自治区生殖健康医院、新疆自治区中医院等等这些医院虽然没有辅助生殖助孕技术，但是这些医院也能通过诊治不孕不育疾病来帮助患者增加自然受孕几率。

乌鲁木齐通称乌市，新疆维吾尔自治区辖地级市、首府，国务院批复确定的中国西北地区重要的中心城市。而乌鲁木齐市内医疗水平也较高，其医疗机构众多，大部分医院都可以看不孕不育。这里就为大家介绍一下乌鲁木齐比较好的生殖医院以及各种开展助孕技术的情况：

乌鲁木齐生殖医院序号医院科室开展技术1新疆医科大学第一附属医院生殖中心夫精人授、一/二/三代试管2新疆佳音医院生殖中心3乌鲁木齐市妇幼保健院生殖中心夫精人工授精、一/二代试管4新疆军区总医院生殖科5新疆维吾尔自治区人民医院生殖科夫精人工授精6乌鲁木齐市中医医院妇科/男科未开展7新疆自治区中医院妇科/男科8新疆维吾尔自治区生殖健康医院妇科/男科9乌鲁木齐市友谊医院妇产科10新疆兵团医院妇产科........................

乌鲁木齐既有诊治不孕不育比较好的医院，也有开展各项辅助生殖助孕技术的医院，以上这些医院就可以满足本地的不孕不育患者的各种生育需求。所以，大家可以根据自己需求来选择一家合适的医院就医。

单位：无忧文秘

自 １９７８ 年世界上第一位试管婴儿诞生以来，关于辅助生殖技术（ＡＲＴ ）其中一个重要问题是其相对较低的每周期活产率。根据 ２００９ 年在 欧洲人类生殖 与 胚 胎 协 会（ ＥＳＨＲＥ ）登记的５０多万名试管婴儿的信息，通过自身新鲜胚胎移植的女性，包括体外受精（ ＩＶＦ ）和 卵 胞 浆 内 单 精 子 注 射 技 术（ ＩＣＳＩ ），其周期的活产率是 ２２％ ，冷冻周期移植的活产率是 １５％ ，而通过赠卵移植的女性，新鲜周期和冷冻周期移植的活产率达到了 ３０％［ １ ］ 。这些指标明显低于２００９ 年由美国疾病控制中心（ ＣＤＣ ）公布的相关数据。美国ＣＤＣ公布的数据显示，自身新鲜卵子或胚胎移植的活产率是 ３７％ ，冷冻周期是 ３０％ ，而通过赠卵进行新鲜周期和冷冻周期移植的活产率分别是５５％和３４％ 。

ＥＳＨＲＥ 与美国 ＣＤＣ 两者公布数据差异的一部分原因可能是由于美国的 ＡＲＴ 临床机构公布ＡＲＴ结局时存在偏差 ［２ ］ 。但需要强调的是，这些数据主要是用作参考和了解大规模经 ＡＲＴ 助孕人群的治疗情况，而并非用来进行系统分析和统计。尽管近些年来 ＡＲＴ 周期移植的活产率有小幅度增高，但 ＡＲＴ 的成功率仍没有达到令人满意的程度。近十几年许多研究者和研究机构投入了大量人力、物力、财力用于研究超数排卵药物治疗，配子获取和成熟技术，助孕技术，配子、胚胎的体外培养和冷冻保存，胚胎的优选，胚胎移植的质量控制，黄体期支持治疗；卵巢过度刺激综合征的预防及子宫内膜的移植条件等其他因素 ［３ ］ 。从这些巨大的投入来看， ＡＲＴ 技术本身就可能会影响周期活产率。目前有许多文献报道了 ＡＲＴ对印记紊乱、印记基因甲基化水平及 ＡＲＴ 子代健康的潜在影响 ［４ － ６ ］ ，但是关于 ＡＲＴ引起的表观遗传修饰改变对活产率的影响却鲜有报道。 ＡＲＴ 治疗过程中的各项体外操作和体外培养是在胚胎发生全基因表观遗传重编程这一特殊发育时期进行的 ［７ ］ 。因此这些人为操作可能会导致胚胎的表观遗传修饰紊乱，进而影响移植前胚胎的发育和 ＡＲＴ 周期活产率。现就 ＡＲＴ治疗过程中的各项体外操作和体外培养对周期活产率影响的相关研究进展进行综述。

１ 卵巢刺激

目前认为，卵细胞在生长阶段将会进行表观遗传标记，这一过程发生在卵细胞减数分裂完成和排卵之前 ［８ ］ ，这提示超数排卵过程可能改变卵细胞的表观遗传修饰，进而影响后续的 ＡＲＴ活产率。超数排卵可能使卵细胞发育速度过快，卵细胞不够成熟或者发生选择性闭锁，这种负面效果会影响卵细胞的质量，并且可能会干扰卵细胞在发育过程中的甲基化印记和移植前胚胎甲基化印记的维持。在对小鼠的研究中发现，超数排卵对母源印记表达基因（ Ｈ１９ ）和 父 源 印 记 表 达 基 因 （ Ｓｎｒｐｎ ， Ｐｅｇ３ ，Ｋｃｎｑ１ｏｔ１ ）的甲基化水平的影响存在剂量效 应关系 ［９ ］ 。此外，外源性激素药物的应用可能改变子宫环境，影响子宫内膜的成熟 ［１０ ］ 和参与正常子宫内膜容受性基因的转录活性 ［１１ ］ ，因此会干扰基因印记的维持。

最近一篇文献综述认为，与女性卵细胞基因获取印记相比，卵巢刺激对基因印记维持的不良效应更加显著 ［１２ ］ 。但是，这项研究存在一定的缺陷，这些卵细胞均来自ＩＶＦ或ＩＣＳＩ周期中质量较差的卵细胞，这些卵细胞对人绒毛膜促性腺激素（ｈＣＧ ）的促进卵子成熟作用反应不佳，因此该文献的结论可信度不高。

２配子低温贮存

卵子和精子的低温贮存均可能会影响受精之前的配子和移植前胚胎的基因印记。上述提到，卵细胞减数分裂完成和排卵之前，卵细胞在生长阶段将会发生表观遗传标记。同样地，窦状小卵泡的全基因组 转 录 活 性 沉 默 是 发 生 在 减 数 分 裂 完 成 之前 ［１２ － １３ ］ 。同时，成熟的卵泡储存了大量的 ｍＲＮＡ ，这些 ｍＲＮＡ 携带了许多在减数分裂期、受精时和移植前发育阶段所需蛋白的编码信息，包括卵细胞特异性 ＤＮＡ 甲基化转移酶（ ＤＮＭＴ１ｏ ），这种酶在早期发育阶段起着维持基因甲基化标记的作用 ［１４ ］ 。因此，卵细胞中储存的信息对卵子成熟、受精和移植前胚胎发育阶段，具有表观调控的作用。

２． １卵子冷冻

与慢速冷冻卵子相比，卵子玻璃化冷冻解冻后更容易存活，具有较高的胚胎发育潜能。另外，经过玻璃化冷冻的卵子，其受精率、移植率、妊娠率和活产率均接近于新鲜的卵子（针对的主要是年龄不超过３４岁的女性）［ １５ － １６ ］ 。但另有一篇设计良好的配对随机对照试验研究认为，玻璃化冷冻卵子行 ＩＣＳＩ 时的受精率较差，并且受精成功的胚胎发育至囊胚速度较慢，但是关于非整倍性囊胚的发生率和继续妊娠率，玻璃化冷冻卵子组与非玻璃化对照组之间相近 ［１７ ］ 。

关于玻璃化冷冻尚未成熟的人卵细胞的一些研究表明，与卵子体外成熟相比，玻璃化冷冻并没有导致印记甲基化紊乱的风险增加 ［１８ ］ 。同时研究发现，可编码８个与胚胎发育密切相关的蛋白质转录本，它们在玻璃化冷冻后解冻的卵子与在人减数分裂中期（ＭⅡ ）的新鲜卵子中含量相近［ １９ ］ 。但也有研究认为，人 ＭⅡ 期卵子经玻璃化冷冻和慢速冷冻后解冻均减少卵细胞中储存的转录本水平 ［２０ ］ 。

２． ２ 精子冷冻

相反，精子印记标记是一个逐步重建的过程，从胎儿发育时期的原始生殖细胞开始，到出生后精子减数分裂仍继续进行着 ［２１ ］ 。男性精子的甲基化印记在 Ａ 型精原细胞就已经建立，并通过精子生成过程中 ＤＮＭＴｓ的 ｍＲＮＡ 表达和蛋白合成来维持其甲基化印记。精细胞基因组某些区域由组蛋白而非鱼精蛋白包被，使得精子基因组结构不至过于紧密，这有利于受精前基因进行转录。另外，精子的核组蛋白成分可以丰富有活性的逆转座子，这种逆转座子维持精子基因组某些区域的转录活化状态。精原细胞也具有翻译活性，可以利用线粒体酶翻译来自细胞核和线粒体的转录本 ［１７ ］ 。

目前尚缺乏比较新鲜精子、慢速冷冻精子及玻璃化冷冻精子之间的 ＡＲＴ 活产率的临床随机对照试验。但是已了解到，慢速冷冻人类精子可以造成精子 ＤＮＡ 碎片化，但精子慢速冷冻没有影响精子一些母源和父源印记基因、重复序列，及与精子生成和男性不孕相关的特异性基因的甲基化模式 ［２２ ］ 。相反，玻璃化冷冻精子和低温贮存精子可造成精子ＤＮＡ 损 伤 及 一 些 男 性 特 异 性 基 因 和 印 记 基 因ｍＲＮＡｓ 的表达［ ２３ ］ 。

３ 卵子体外成熟

正常排卵的女性 ［２４ ］ 和多囊卵巢的女性 ［ ２５ ］ ，当其卵子经过体外非刺激性成熟培养后，与 ＩＶＦ 或 ＩＣＳＩ周期的标准超数排卵相比，均会表现出较低的胚胎移植率和临床妊娠率。多囊卵巢的女性卵子经过体外成熟培养后，也会表现出较低的活产率 ［２５ ］ 。卵子体外成熟引起的不良影响，可能与体外成熟培养期间基因印记标记紊乱、基因转录异常和蛋白合成异常有一定的联系。研究发现，与体内成熟的卵子相比，体外成熟培养的 ＭⅡ 期卵子储存的基因转录本发生了改变，而这些转录本与减数分裂、细胞周期调控及细胞蛋白代谢过程具有相关性 ［２６ ］ 。此外，一项关于恒河猴的研究认为，未经 ｈＣＧ 处理的体外成熟培养的卵子与经过ｈＣＧ处理的体内成熟卵子相比，两组卵细胞中的转录本水平仅有微小的差异性 ［２７ ］ 。